Tendinta de a dezvolta spondilita anchilozanta se crede a fi mostenita genetic iar majoritatea (aprox.90%) pacientilor cu spondilita anchilozanta s-au nascut cu gena HLA B27. S-au dezvoltat analize de sange pentru a detecta markerul de gena HLA B27 si acestea au favorizat intelegerea relatiei dintre HLA B27 si spondilita anchilozanta. Gena HLA B27 apare numai pentru a creste tendinta de a dezvolta spondilita anchilozanta, in timp ce unii factori suplimentari, probabil de mediu, sunt necesari pentru ca boala sa apara sau sa se manifeste.

De exemplu, in timp ce 7% din populatia SUA are gena HLA B27, numai 1% din populatie are efectiv boala spondilita anchilozanta. In nordul Scandinaviei (Laponia), 1,8% din populatie are spondilita anchilozanta in timp ce 24% din populatia totala are gena HLA B27. Chiar printre indivizii cu HLA B27, riscul de a dezvolta spondilita anchilozanta apare a fi in continuare legat de ereditate. La indivizii cu HLA B27 care au rude cu aceasta boala, riscul de a dezvolta spondilita anchilozanta este de 12% (de 6 ori mai mare decat la cei ale caror rude nu au spondilita anchilozanta).

Modul cum apare si persista inflamatia la diferite organe in spondilita anchilozanta este inca subiect de cercetare. Inflamatia initiala poate fi un rezultat al unei activari a sistemului imunitar al corpului de catre o infectie bacteriana. Odata activat , sistemul imunitar devine incapabil sa se opreasca singur, chiar daca infectia bacteriana initiala poate sa fi fost de mult eliminata. Inflamatia cronica a tesutului care rezulta din activarea continua a sistemului imunitar in absenta infectiei active este piatra de hotar a bolii inflamatorii autoimune.