Cauza exacta pentru autoimunitatea anormala ce produce lupus nu este cunoscuta. Genele, virusii, lumina ultravioleta si medicamentele, toate pot juca un anumit rol. Factorii genetici cresc tendinta de a dezvolta boli autoimune iar bolile autoimune cum sunt lupusul, artrita reumatoida si tiroidita autoimuna sunt mai frecvente printre rudele pacientilor cu lupus decat in restul populatiei. Unii oameni de stiinta cred ca sistemul imunitar in lupus este mai usor stimulat de factori externi cum sunt virusii si razele ultraviolete. Uneori, simptomele de lupus pot fi grabite sau agravate doar de o scurta perioada de expunere la soare.

Zeci de medicamente au fost raportate ca declansand lupus eritematos sistemic ; totusi peste 90% din acest lupus indus medicamentos apare ca un efect secundar al unuia din urmatoarele trei medicamente : hidralazina (folosit pentru hipertensiunea arteriala), chinidina si procainamida (folosite pentru aritmie cardiaca), fenitoina (folosit pentru epilepsie), izoniazida (folosit pentru tuberculoza), d-penicilamina (folosit pentru artrita reumatoida). Aceste medicamente sunt cunoscute ca stimuland sistemul imunitar si cauzand lupus. Din fericire, lupusul eritematos sistemic indus medicamentos este rar (reprezentand sub 5% din lupusul eritematos sistemic, in cadrul tuturor pacientilor cu aceasta boala) si de regula dispare cand se intrerupe medicatia respectiva.

De asemenea se stie ca unele femei cu LES pot suferi o inrautatire a simptomelor lor inainte de menstruatie. Acest fenomen, impreuna cu predominanta LES –ului la femei sugereaza faptul ca hormonii feminini joaca un rol important in aparitia lupusului eritematos sistemic. Aceasta relationare hormonala este o arie de cercetare activa pentru oamenii de stiinta.