Prezentare:
Zavedos (idarubicin hidroclorid) este un nou antibiotic din clasa antraciclinelor, cu activitate antiblastica, sintetizat de Pharmacia S.p.A. si produs in colaborare cu Sindan-Romania.

Activitate biologica:
Idarubicin se intercaleaza la nivelul ADN si interactioneaza cu topoizomeraza II inhiband sinteza acizilor nucleici. Modificarea in pozitia 4 in structura antraciclinei confera produsului o liposolubilitate crescuta, determinand o rata de penetrare celulara crescuta comparativ cu doxorubicin si daunorubicin. Idarubicin a demonstrat o activitate crescuta fata de daunorubicin si este un agent eficient in leucemii murine si limfoame, atat oral cat si intravenos. Studii in vitro pe celule umane si murine rezistente la antracicline au demonstrat un grad scazut de rezistenta incrucisata pentru idarubicin comparativ cu doxorubicin si daunorubicin. Studii de cardiotoxicitate pe animale au indicat ca idarubicin are un index terapeutic mai bun decat daunorubicin si doxorubicin. Principalul metabolit, idarubicinol, prezinta activitate antitumorala demonstrata prin studii in vitro si in vivo pe modele experimentale. La sobolani, idarubicinol, administrat in aceeasi doza ca idarubicina s-a dovedit a fi mai putin cardiotoxic decat produsul din care deriva.

Farmacologie clinica:
Dupa administrarea intravenoasa la pacienti cu functie renala si hepatica normala, idarubicina este eliminata din circulatia sistemica cu un t 1/2 variind intre 11-25 ore si este metabolizat in mare parte in metabolitul sau activ, idarubicinol, care este eliminat mai greu din plasma, t 1/2 fiind intre 41-69 ore. Medicamentul este excretat prin bila si urina in cea mai mare proportie sub forma de idarubicinol. Studii ale concentratiei celulare ale medicamentului (celule nucleate sanguine si celule medulare) au aratat ca la pacientii leucemici, maximul concentratiei celulare este atins la cateva minute dupa administrare. Concentratia idarubicin si idarubicinol la nivelul celulelor nucleate sanguine si medulare este mai mare de cel putin o suta de ori decat concentratia plasmatica. Disparitia idarubicin din plasma si celule este comparabila cu un t 1/2 terminal de 15 ore. T 1/2 terminal al idarubicinolului in celule este aproximativ 72 ore.

Indicatii:
Agent antimitotic si citotoxic. In leucemiile acute non-limfocitare (LANL) la adulti pentru inductia remisiunii la pacientii netratati, refractari sau in recadere. Leucemii acute limfocitare (LAL) la adulti si copii ca tratament de linia a doua.

Administrare:
Pentru reconstituire se dizolva continutul flaconului de 5 mg in 5 ml apa distilata iar cel de 10 mg in 10 ml de apa distilata. Zavedos se administreaza numai intravenos, solutia reconstituita introducandu-se in perfuzie intravenoasa cu clorura de sodiu 0,9% timp de 5-10 minute, dupa ce s-a controlat daca acul este bine introdus in vena. Aceasta tehnica reduce riscul trombozei sau extravazarii perivenoase, care poate determina celuloza severa sau chiar necroza. Scleroza venoasa poate aparea dupa injectare in vene mici sau dupa infectii repetate in aceeasi vena. Doza se calculeaza in functie de suprafata corporala.

Dozare:
Leucemie acuta non-limfocitara (LANL): in LANL la adulti, doza recomandata este de 12 mg/m2 intravenos zilnic timp de 3 zile in combinatie cu cytarabin. Alta schema folosita in LANL este idarubicin ca monoterapie sau in combinatie, in doza de 8 mg/m2 intravenos zilnic, timp de 5 zile. Leucemie acuta limfocitara (LAL): Doza recomandata in monoterapie la adulti este de 12 mg/m2 intravenos zilnic, timp de 3 zile, iar la copii este de 10 mg/m2 intravenos zilnic, timp de 3 zile. Toate aceste scheme se adapteaza in functie de statusul hematologic si de doza altor medicamente citostatice in cazul tratamentelor combinate.

Contraindicatii:
Pacientii cu afectiuni renale si hepatice severe, pacientii cu infectii greu de controlat. A se vedea si capitolul "Administrarea in timpul sarcinii si lactatiei".

Avertizari:
Zavedos trebuie administrat sub supravegherea medicilor cu experienta in chimioterapia leucemiilor. Medicamentul nu va fi administrat la pacienti cu supresie medulara preexistenta indusa de tratamente anterioare sau radioterapie decat in cazul in care beneficiul depaseste riscul. Bolile cardiace preexistente si terapia anterioara cu antracicline la doze cumulative mari sau cu alti agenti potential cardiotoxici sunt cofactori, care cresc riscul cardiotoxicitatii induse de idarubicin. In aceste situatii, se va evalua rata beneficiu - risc a terapiei cu idarubicin inainte de inceperea tratamentului cu Zavedos. Ca marea majoritate a agentilor citotoxici, idarubicin are proprietati mutagene si este carcinogen la sobolani. Maduva osoasa: Zavedos este un supresor puternic al maduvei osoase. Toti pacientii primind acest medicament in doze terapeutice vor avea mielosupresie, in special leucocitara, si de aceea este necesara o monitorizare hematologica atenta, inclusiv a leucocitelor, hematiilor si trombocitelor. De asemenea sunt necesare mijloace adecvate pentru monitorizarea tolerantei la tratament si pentru protejarea si mentinerea pacientului compromis de toxicitatea medicamentului. Este indispensabil accesul la un tratament rapid si eficient al unei hemoragii sau infectii severe. Efecte cardiace: In timpul tratamentului sau la cateva saptamani dupa incetarea acestuia, poate aparea toxicitatea miocardica manifestata prin insuficienta cardiaca congestiva potential fatala, aritmii acute severe si alte cardiomiopatii. In aceste situatii se recomanda tratament cu digitalice, diuretice, restrictie de sodiu si repaus la pat. Functia cardiaca trebuie monitorizata atent in timpul tratamentului pentru a reduce riscul toxicitatii cardiace de tipul celei descrise la alte antracicline. Riscul aparitiei acestei toxicitati miocardice este crescut in cazul iradierii anterioare a ariei pericardo-mediastinale, a unui tratament anterior cu agenti potential cardiotoxici sau la pacienti cu status clinic particular determinat de boala (anemii, mielodepresie, infectii, pericardita sau/si miocardita leucemica). Desi nu exista o metoda sigura pentru a prevedea insuficienta cardiaca congestiva acuta, cardiomiopatia indusa de antracicline se asociaza de obicei cu reducerea persistenta a voltajului QRS, o crestere peste limitele normale ale timpului sistolic (PEP/LVET) si scaderea fractiei de ejectie ventriculara stanga sub valorile bazale, anterioare tratamentului. De aceea, inainte si in timpul tratamentului cu Zavedos este necesara efectuarea unei electrocardiograme sau ecocardiografii si determinarea fractiei de ejectie ventriculara stanga. Diagnosticul clinic precoce al leziunilor miocardice induse de medicament este foarte important pentru eficienta tratamentului farmacologic. Evaluarea functiei hepatice si renale:
 Deoarece afectarea functiei hepatice sau/si renale poate influenta disponibilitatea idarubicinei, este necesara evaluarea functiei hepatice si renale cu teste de laborator conventionale (bilirubina si creatininemia serica) inainte si in timpul tratamentului. In mai multe studii clinice in faza III nu s-a administrat tratamentul daca bilirubina si creatinina serica au depasit 2 mg%. In cazul altor antracicline, doza a fost redusa cu 50% daca bilirubina si creatinina serica au depasit 1,2-2 mg%.

Precautii:
Tratamentul cu Zavedos necesita o supraveghere clinica si de laborator foarte atenta. In timpul perioadei aplastice, pacientilor in varsta li se va administra un tratament de sustinere viguros. Liza rapida a celulelor leucemice poate determina hiperuricemie secundara si de aceea este necesara monitorizarea nivelului seric de acid uric si initierea tratamentului daca apare hipeuricemia. Inainte de inceperea tratamentului se vor lua toate masurile necesare pentru controlarea infectiilor sistemice existente. Extravazarea Zavedos la locul injectiei intravenoase poate provoca necroza tisulara locala severa. Riscul de tromboflebita la locul injectiei este redus daca este respectata procedura recomandata pentru administrare. Senzatii de arsura sau intepaturi la locul administrarii reflecta un grad mic de extravazare. In acest caz se opreste administrarea si se reia la nivelul altei vene.

Reactii adverse:
Mielosupresia severa si toxicitatea cardiaca sunt cele doua efecte adverse. Alte reactii adverse includ: alopecia rezistenta la majoritatea pacientilor; greata acuta si voma; leziunea mucoaselor, de obicei cea orala, care apare la 3-10 zile dupa inceperea tratamentului; eofagita si diaree; febra; frison; rash cutanat; cresterea enzimelor hepatice si bilirubinei in 20-30% din cazuri. S-au observat cazuri de infectii severe, uneori fatale, in cazul administrarii idarubicinei sau a combinatiei cu cytarabin. Idarubicina poate determina colorarea in rosu a urinei pentru 1-2 zile dupa administrare, deci bolnavul trebuie avertizat.

Sarcina si lactatie:
Nu exista informatii daca idarubicin poate afecta fertilitatea umana sau determina teratogeneza. Cu toate acestea la sobolani (dar nu si la iepuri) este teratogenic si embriotoxic. Femeile la varsta fertila vor fi sfatuite sa evite sarcina. Daca Zavedos va fi folosit in timpul sarcinii sau pacienta ramane insarcinata in timpul tratamentului, ea va fi informata despre posibilul efect asupra fatului. Mamele vor fi sfatuite sa nu alapteze pe durata tratamentului.

Interactiuni medicamentoase:
Deoarece Zavedos este un medicament puternic mielosupresiv, este de asteptat ca schemele de chimioterapie ce combina mai multi agenti cu aceasta actiune sa creasca depresia medulara.

Supradozare:
Doze foarte mari de Idarubicin pot determina toxicitate miocardica in 24 ore si mielosupresie severa in primele doua saptamani. In acest caz se va institui tratament de sustinere inclusiv transfuzii sanguine inclusiv transfuzii sanguine si izolarea pacientului. S-au raportat cazuri de insuficienta cardiaca tardiva, pana la cateva luni dupa supradozarea cu antracicline. Pacientii trebuie observati atent si la primul semn de insuficienta cardiaca vor fi tratati conform metodelor conventionale.

Precautii:
Continutul flaconului este sub presiune negativa pentru a reduce formarea de aerosol in timpul reconstituirii; introducerea aerului se va face cu mare atentie. Se recomanda evitarea inhalarii aerosolului format in timpul reconstituirii. Se recomanda urmatoarele masuri de protectie valabile pentru toti agentii citotoxici. Personalul care utilizeaza si reconstituie citotoxicul trebuie sa stapaneasca foarte bine tehnica necesara. Femeile gravide nu vor lucra cu acest medicament. Personalul ce manevreaza acest medicament este obligat sa poarte haine de protectie: ochelari, halat, manusi si masca. Reconstituirea se va face intr-o zona special amenajata (preferabil sub un sistem vertical de flux laminar). Suprafata de lucru trebuie sa fie la indemana, protejata cu material plastic si cu hartie absorbanta. Toate materialele folosite pentru reconstituire, administrare si curatare, inclusiv manusile se strang in containere speciale, care vor fi incinerate la temperaturi inalte. Contactul accidental cu pielea sau ochii trebuie tratat imediat prin lavaj abundent cu apa sub supraveghere medicala. Stropii sau scurgerile vor fi neutralizate cu solutie de hipoclorit de sodiu 1% prin spalare, si apoi cu apa. Toate materialele folosite pentru curatat vor fi distruse in modul mai sus indicat. Solutia reconstituita este chimic stabila si poate fi pastrata pentru cel putin 48 de ore la 2-8C si 24 de ore la temperatura camerei. Totusi pentru a respecta normele de buna practica farmaceutica, solutia nu trebuie pastrata mai mult de 24 de ore la 2-8C. Distrugeti orice solutie neutilizata. Se va evita contactul prelungit al medicamentului cu orice solutie alcalina deoarece degradeaza medicamentul. Zavedos nu se va amesteca cu heparina deoarece poate forma un precipitat si nu se recomanda amestecul cu alte medicamente.

Forma de prezentare:
Fiole de 5 si 10 mg pentru injectii. A nu se lasa la indemana copiilor.

Producator: Sindan Romania in colaborare cu Pharmacia & Upjohn